петак, 10. март 2023.

Kako je nastao koncept delovanja lekova putem receptora ( 1)

                         


                                                      Kirka, John William Waterhouse

      Čini se, a jednostavno razmišljam, da je suva hrana u spremnicima brodova, odnosno mornarska prehrana, u potpunosti celovita i da ne postoji bolji način prehrane za radne ljude i zdrave ljude te uz ispravne vežbe na čistom vazduhu, mornari mogu godinama živeti na takvoj hrani.

     Ovako je pisao o prehrani hlebom i usoljenim mesom James Lind u slavnom delu u kom opisuje lek za skorbut. Linda slavimo kao čoveka koji je našao način lečenja skorbuta, manjka vitamina C. Svašta je napisao James, a pre svega puno razmišljanja temeljenog na vrlo malo eksperimentalnih podataka, tražeći uzrok skorbuta u vlažnom morskom vazduhu. Ovo nije članak o vitaminu C i Jamesu Lindu i zabludama u istorijskim udžbenicima, već nam je podsetnik koliko je trebalo vremena da razvijemo razumevanje kako deluje lek.

      Zaista, kako to lekovi deluju? U jednom malo serijalu, pokušaću jednostavno opisati neke farmakološke pojmove koji su nam svima korisni iz opšte kulture.

     James Lind je bio čovek XVIII. veka. Skoro 1800 godina pre njega, Asklepijad Bitinijski je, za ondašnje pojmove, nešto trkeljao o corpuscula, molekulama, sastavljenim od vrlo sitnih čestica, atoma, te prostora između njih. Lek deluje zbog igre molekula. No, za tu tvrdnju očito nije imao eksperimentalnu potvrdu i njegova neobično precizna vizija zaživeće tek u XIX. veku. Prevladale su ideje flegme i žuči, razne kozmološke ideje popularne i dan danas, snatrenja o morskom vlažnom vazduhu kao uzroku bolesti običnog manjka jednog nutrijenta. Bez eksperimentalnog dokaza, barem s filozofskom aspekta, te teorije bile su potencijalno jednako valjane kao i molekularna teorija.

      U XIX. veku hemija, fiziologija i mikrobiologija doživele su eksploziju. Dokazali smo da Asklepijadove molekule postoje, no spuštanje medicine na nivo molekula nije bio jednostavan proces. XIX. vek donosi postojanu primenu kako otrovnih tako i lekovitih prirodnih molekula, od strihnina, atropina iz velebilja i bunike, morfija iz maka. Farmakologiju onog doba zanimao je neto učinak lekova onako kako danas lečnika/lečnicu kliničara zanima, a to je hoće li neki lek „odraditi“ svoj posao - smanjiti bol, proširiti zenice, omogućiti lakše disanje, zaustaviti kašalj, izlečiti malariju. Zaista, ako pomaže, zar je bitno zašto pomaže? Bitno je. Bez tog saznanja ne bismo našli nove lekove i zastali bi.

      Friedrich Sobernheim uveo je pojam hemijskog tropizma. Digitalis, lek, za srce, hemijski se rađe vezao za srce, a strihnin, otrov/lek vezao se za nervni sistem. S današnjeg aspekta to može izgledati naivno, ali je bio važan iskorak u farmakologiji, nauci o lekovima. Taj je pojam ostao popularan i do danas. U XIX. veku francuski fiziolog Claude Bernard opisao je pomoću biljnog kurare otrova da je moguće hemijski preseći sposobnost živaca da podražuju mišiće. Kurare je tako ubijao ljude i životinje, doslovce ih paralizujući. Mozak bi hteo da diše, naređivao bi nervima da teraju mišiće koji upravljaju disanjem, ali kurare je rezao tu vezu i onemogućavao taj proces. Umrli bi od gušenja. No, kako? Postoji li samo jedno mesto? „Oblaže“ li lek celi nerv? Da li hemijski reaguje s nečim u ćelijama, kao što bi hemijski reagovala neka tvar u epruveti? Mogućnosti je bilo puno, a dokaza vrlo malo.

      Biljni otrovi/lekovi naučili su farmakologiju da hoda. Trovanje je vekovima bilo popularno, pa su se često tražili protuotrovi. Mnogi legendarni protuotrovi bili su marketing, a ne stvarnost. Homer je verovatno prvi opisao realnu igru otrova i protiv-otrova. Čarobnica Kirka mogla je pretvoriti ljude u svinje i začarati ih, a bog Hermes Odiseju je dao biljku protuiv-otrov. Istinu nećemo moći nikada znati, ali Kirka je verovatno najlakše mogla otrovati biljkama poput bunike i velebilja, izazivajući halucinacije (aluzija na svinje i svinjsko ponašanje). Protiv-otrov je rastao na istom mestu, a to je bila jedna od vrsta visibaba. Visibaba je protiv-otrov velebilju i bunikama.

     Engleski fiziolog John Newport Langley, kao davno Homer, uočio je kako je tada novootkriveni biljni otrov pilokarpin protiv-otrov atropinu, tom istom biljnom otrovu kog je mogla koristiti Kirka. Oni su bili poput klackalice, i ako bi jednog dodao više, on bi prevladao. Bilo je to grandiozno otkriće kojeg je Langley pokušao pojednostaviti. Sredinom 70-tih godina XIX veka opisao je taj efekt kao direktnu hemijsku reakciju dva spoja, otrova i protiv-otrova. Bio je u krivu. Skoro trideset godina kasnije, Langley se igrao s kurare otrovom i nikotinom. Nikotin je uspevao izazvati grčenje mišića nezavisno o nervima, a kurare je to kočio. Ova dva otrova bili su jedan drugom protiv-otrovi. Ovog puta Langley je odlučio biti manje površan. Kako to deluje? Postavio je hipotezu da kurare možda deluje tako da onemogući sam mišić. No, kada bi mišiće stimulisao električnom strujom, oni bi savršeno radili. Langleyu je sinula zamisao - kurare deluje na neku „akcesornu“ molekulu, a ne na celi mišić. Jednu molekulu. Tu je molekulu nazvao „receptivna tvar“ - receptor.

    Osam godina pre njega, legendarni nemački naučnik Paul Ehrlich proučavao je kako protiv-tela sprečavaju delovanje opasnih otrova, poput toksina tetanusa i difterije. Proučavajući njihov mehanizam delovanja, došao je do zaključka da se otrovi vežu za „bočne ogranke“ na ćelijama. Ehrlich ih je crtao poput grana na stablu - bočni ogranci su virili iz ćelije. Vizija je možda čudna za današnje znanje, ali relativno dobro opisuje stvarnost.

     Langley je bio svjestan Ehrlichovog otkrića bočnih ogranaka i izjednačio je pojam receptora i bočnih ogranaka. Langleyevo i Ehrlichovo otkriće bile su za farmakologiju isto što i Armstrongov prvi korak na Mesecu. No, ironija je sudbine da ni Langley niti Ehrlich nisu polazili s aspekta dokaza kako lekovi i otrovi deluju, već su se razvili iz dva različita područja fiziologije. Nakon Langeleyevog otkrića, Ehrlich je postao proponent ideje kako lekovi deluju preko receptora, činjenicu u kojoj danas više-manje poznajemo bez svesti dužine puta.

     Otpor prema ideji receptora bio je vrlo veliki. Tadašnjim tehnikama istraživanja naučnici nisu direktno mogli dokazati povezanost leka s nekim receptorom. Prevladavale su i dalje ideje kako lekovi deluju banalnim hemijskim reakcijama sličnim onima u hemijskoj tikvici ili da lekovi prekrivaju cele ćelije, reagujući s njima. Od Langeleyog otkrića morali smo sačekati tridesetak godina.

      Britanski naučnik Alfred Joseph Clark bio je briljantan um koji je odlično poznavao hemiju i matematiku, neophodna oruđa stvaranja novih lekova. Ako lekovi i otrovi deluju tako da prekrivaju celu ćeliju ili hemijski reaguju s nečim u nama, kako to da neki otrovi/lekovi deluju u vrlo malim dozama. Koristeći molekularne proračune, Clark je dokazao da je nemoguće da atropin, otrov Kirke iz Odiseje, prekriva u tako maloj koncentraciji celokupnu površinu ćelije. Bilo je to tridesetih godina XX. veka. Clark je koristio puno matematike u medicini i uvideo je da mnogi otrovi/lekovi slede relativno jednostavne matematičke modele ponašanja u telu. Clark je zaključio: na i u ljudskim ćelijama postoji ograničeni broj receptora za lekove. Nisu lekovi neka zabavna hemijska reakcija poput limunovog soka i soda bikarbone. No, čak i nakon Clarkea pojmu receptora je trebalo da „sedne“ u medicinu. Na prime, nakon otkrića lekova kortikosteroida (glukokortikoida), prvo su se pojavile ideje kako oni deluju zbog hemijskih reakcija na jednom delu molekule, a tek je nakon toga rođena ideja receptora.

     Dobili smo jednostavnu ideju. Lek/otrov deluje tako da se veže za neku veću molekulu ljudskog tela, poput proteina, nazvanu receptor. Neće se vezati na sve, već su vrlo izbirljivi. Odabraće samo jednu skupinu receptora, ili tek jedan jedini protein ili neku drugu veću molekulu. Vežući se za taj receptor, on će menjati njegovu funkciju, a to će izazvati neke promene. Te promene u određenom rasponu doza mogu biti povoljne ili uglavnom povoljne i tada ćemo tu tvar nazivati lekom.

autor: Stribor Marković, po struci farmaceut i medicinski biohemičar, docent Univerziteta u Rijeci. izvor ( na hrvatskom ): Astronomski magazin 

                                                Nastavci: na blogu ( srpski)
                                           2. deo - Lekovi koji ne deluju ptreko bioloških receptora 
                                           3,4. deo - Kako lekovi deluju 

4 коментара:

Анониман је рекао...

Edukacija! Pa dobro, napredujemo u tehnologijama Guliverovim koracima a obrazovno nepismenih auuuu.. gomila.
Pedja

Анониман је рекао...

Od 787 miliona dece osnovno obrazovanje u svetu 8% ne ide u školu. 1 To je 58,4 miliona dece. Ovo su podaci UNESCO-a za 2019. godinu. To je verovatno broj onih koji nemaju ni priliku da nauče čitati i pisati. Prema poslednjem popisu u Srbiji 2,68 odsto stanovništva je bez školske spreme, 11 odsto sa nepotpunim osnovnim obrazovanjem, a 20,76 procenata završilo je samo osnovno obrazovanjem, što je 34,44 odsto ukupnog broja stanovnika.
Još je Slobodan Jovanović govorio o poluintelektualcu i rekao da je to čovek koji je uredno, pa možda, čak i s vrlo dobrim uspehom u školi, ali u pogledu kulturnog obrazovanja i moralnog vaspitanja nije stekao skoro ništa. E u njih spada liderska elita Srbije sa kupljenim diplomama, a nisu daleko odmakli kojekakvi intelektualci, pogoto u ovom poslednjem, kulturi i moralu. Nema leka za ove.
XXX

Анониман је рекао...

Funkcionalna nepismenost, pa redom socijalna ne-inteligencija bezmalo na istom nivou elementarne nepismenosti. Sve skupa itekako je potrebna edukacija jer politicko zaglupljivanje udara direktno na mozak i vrloj inteligenciji. Sudeci po ponasanju tokom pandemije zaboravise medicinari elementarna znanja svoje struke i pride, dakako etiku. Ili gresim? Inteligentniji su oni koji uzmu litar ulja i brasna, kad vec ne mogu da uticu bitnije. Inteligentnija je inteligencija koja cuti jer i oni procenjuju ko je momentalno jaci.
Tekst je prigodan i potreban.
Z.

L2 је рекао...

Lečite li se vi ili ste zdravi pa vas ne interesuje ama baš ništa o lekovima?
Ne smem da se uključim u pitanje edukacije, obrazovanja, a posebno politike. Pauziram ( dva dana..hahaaa..). Politika obmanjujuća, populacija = masa sebičnih individualista, u takvom okruženju preostaje ti da se adaptiraš, ili kako je to Balard dočarao – a ovakve nijanse su zapravo ključne – ne toliko adaptiraš koliko prepuštaš inerciji i nečinjenju, a time zapravo prihvatamo apokalipsu širom raširenih ruku. A vi naučnici ( o pogotovo ovi iz laboratorija) pokazali ste se tokom pandemije kao izopačeni intelektualci gladni moći, koji koriste nauku u okrutne i neljudske svrhe. Tačka.

pozdrav dragi moji i čuvajte se, po mogučnosti bez lekova.

Постави коментар