Kad sam bio dete, negde pre Trijasa, beše se pojavilo novo japansko tehnološko čudo. Ne, nisu to bili walkman, televizor u boji i CD. Beše to malena ljigava hobotnica. Mama je bacila malenu gumenu hobotnicu na prozor, a ona se nije odbila već zalepila i polako, spontano kotrljala prema dole. Kada bi se hobotnica nakupila prašine i prestala lepiti za staklo, oprala bi se deterdžentom za suđe i ponovo postala ljigava i kotrljala se, sva sretna. Svet nije zapazio tragediju nestanka samokotrljajućih hobotnica; potajno očekujem neki „revival“ dok se svet odmara od bjuti blender spužvica Made in China. Japansko tehnološko čudo naučilo me životnoj lekciji - važno je biti lepljiv. Dule Snifer bio bi sada sretan za priznanje za kojim je čeznuo; još ga se sećam u crnoj jakni, belo lice, kosa crna kao gavran, snifao je lepilo pored škole stvorivši reč gothic pre no je pojam postao samo još jedan hipsteraj.
Zaljubljujemo se, ljubimo, kuvamo, jedemo i kuckamo na fejsu zahvaljujući svojstvu lepljivosti; svet je velika masa fizičkih i metazičkih kanti lepila koje zovemo čovekom, životinjama, čak i stenama. Lepilo je najesencijalnija sila utkana u definiciju Svemira i života. Većina lekova deluje tako da se zalepi na velike molekule ljudskog tela poput proteina. No, lepila se među sobom razlikuju. Neka su slabašna i prsti nam budu jedva lepljivi; a druga lepila su toliko čvrsta da smo kao deca znali zalepiti dva prsta i ne bi ih mogli odvojiti. Tako je i sa lepljivim silama* između leka i molekula našeg tela. Neke su toliko snažne da se lek i receptor više ne mogu odvojiti.
Prvi uslov vezanja čista je geometrija. Oni moraju odgovarati jedan drugom čistom geometrijom u prostoru, ideja koju mnogi znate pojmom ključa i ključanice. No, geometrija nije uopšte dovoljna ako ne postoje druge lepljive sile. Ideju ključa i ključanice primenjuje se u školama i na fakultetima samo zbog slikovitosti. Drugi uslov je postojanje elektrona, tih malenih čestica atoma. Bez elektrona nema povezivanja, nema lepila. Kako ne živimo u neutronskim zvezdama gde nema elektrona, elektrone nezahvalno doživljavamo kao nešto što se podrazumeva.
Najjače lepilo je kovalentna veza, ona slavna „crtica“ i „mostić“ koga smo crtali u hemiji još od osnovne škole. Dva atoma se spoje elektronskim parom. Lek i receptor doslovce hemijski reaguju prilikom čega nastaje takva veza. Površno gledano, mislili bi da želimo da se lek i receptor vežu samo najjačom vezom, ali to bi bilo pogrešno razmišljanje. U većini slučajeva ne želimo da se tako čvrsto zalepie. Hoćemo da se nakon nekog vremena oslobode kao što se barka otisne od pristaništa, hoćemo u slučaju da lek ne odgovara, da relativno brzo oslobodi receptor svog uticaja. Ipak, katkad smo poželeli da se lek baš tako čvrsto veže. Fenoksibenzamin je lek koji se čvrstim lepilom, kovalentnom vezom, veže za svoj receptor i tako u potpunosti koči njegovu funkciju. Fenoksibenzamin se koristi kod povišenog pritiska, ali samo u jednoj situaciji, kod tumora nadbubrežne žlezde koji stvara ogromne količine tvari adrenalina koja podiže krvni pritisak. Adrenalin se veže za isti receptor kao i fenoksibenzamin. Da smo odabrali lek koji se veže slabijim lepilom, on ne bi bio dovoljno delotvoran; adrenalin bi ga nadjačao. Ovako lek svojim vezanjem ubije receptor. Zato lek deluje dugo i delotvoran je.
Postoje druga lepila koja omogućuju vezivanje leka i receptora i ona su sva redom slabija od kovalentne veze, ali sasvim dovoljna da se lek veže. Sva su temeljena na elektronima. Protrljate li jantar na krzno, jantar će „pokrasti“ elektrone od krzna. Jantar će biti negativnog naboja zbog viška elektrona, a krzno pozitivnog. Kad ih udaljite, dlake krzna će se odizati prema jantaru, plus prema minusu. Jantar se na grčkom kaže - elektron. Isto možete napraviti s balonom i svojom kosom. Ista sila naboja koja postoji između balona i vaše kose, postoji i između nekih lekova i receptora. Plus i minus se povežu zajedno. Katkad vezanje lekova bude kreativno pa atomi organizuju grupni seks. Dva negativno nabijena atoma uguraju treći pozitivni između sebe, na primer magnezij ili natrij, pa se svi zajedno povežu. Ta je sila električnih naboja vrlo snažna, no postoje brojne molekule lekova koje nisu „jantaroidne“ ili „balonoidne“. Nemaju naboje kao balon i kosa. Pa, kako se onda vežu?
Postoji jedno svojstvo koje spaja fiziku, hemiju i filozofiju. Zove se sebičnost. Sebičnost nas zna ljutiti, pogotovo kada je vidimo kod drugih, dok smo nešto slabiji u analizi vlastite. Na nivou elektrona, altruizam i sebičnost su dve realne sile. Atomi i molekule se povezuju zahvaljujući deljenju elektrona, tebi jedan, meni jedan pa oba atoma budu zadovoljna. To je nivo utopije. U stvarnosti, neki su atomi sebični i više odvlače elektrone. Ukoliko imate partnericu/partnera koji vam stalno po noći krade ćebe, a vi se smrzavate, onda razumete pojam atomske sebičnost. Neki odvlače ćebe elektrona stalno više prema sebi. Kisik je poznati sebični atom koji voli s drugih atoma odvući elektronskuo ćebe. Zbog toga na površini receptora i lekova postoje mesta prekrivena debljim ćebetom elektrona i tanjom. Oni imaju slabe minus ili plus naboje i takvi maleni naboji isto omogućavaju vezanje leka i receptora. Hemičari su to secirali do detalja koje nema smisla nabrojati sada, već na samom kraju.
Postoji još jedna simpatična lepljiva sila koju najbolje možemo naučiti od patke. Kad patka kad ispliva nakon urona, kapi vode samo pobegnu preko perja. Perje i voda kao da se plaše jedan drugoga. Perje je hidrofobno, plaši se vode. Takve patke postoje na delovima molekula. Delovi molekula receptora i leka mogu biti „patkoidni“ (hidrofobni), a delovi mogu više voleti vodu. Hidrofobni delovi se onda mogu zalepiti zajedno. Sociologija je bolno podcenjena nauka današnjice, isti strahovi od nečega često povezuju ljude u grupacije. Bezbrojne fejs grupe nastaju zbog povezanosti istim strahom kojeg često akteri uopšte nisu svesni, a zakonitosti su ucrtane u naše atome.
Tu ćemo stati na popularnom nivou, već sam zahvalan što ste imali strpljenja pročitati do kraja**. Svesni ste da iza svake od ovih priča postoji složena matematika i kvantna fizika i hemija. Granice između fizike, hemije, medicine, sociologije, filozofije i astronomije su nacrtane ljudskom rukom, jer mozak ima svoj limit.
Sve zakonitosti vezanja receptora za lek iste su zakonima naših vlastitih molekule i tu nema niti nijedne razlike. Zahvaljujući njima imamo dve ruke i noge, skačemo, krećemo se, ne postoji ni najmanji segment života koji ne počiva na priči o lepilu. Zakonitosti objašnjavaju ne samo „male“ molekule poput ibuprofena, već i biološke lekove, vakcine, čak i ćelijske terapije.
Ne znam šta se dogodilo Duletu Sniferu. Htieo sam mu reći da je težio da shvati neko drugo lepilo i da se nadam da će naći ljubav koju mu je u domu nedostajala. Ali, bio sam premlad i strašljiv, imao je crnu jaknu, belo lice i kosu crnu kao gavran.
Lekovi mogu oponašati naše vlastite glasnike i vezati se za naše receptore. To je jedan od temeljnih mehanizama delovanja velikog broja lekova. No taj odnos može imati različita lica i upravo nam tu treba životna mudrost ljudskih odnosa.
S nekim ljudima se ste baš kliknuli. Otišli ste na planinarenje i ekipa je cela super, iskusna, zabavna i nisu bili pijani nakon kilometra da morate zvati HGSS da ih vuku s vrleti. No, u toj ekipi dvadesetak ljudi baš ste se zalepili za dvoje ljudi. Nekako ste kliknuli i veći deo vremena hodali ste s njima. U svetu receptora, rekli bismo da ste imali baš veliki afinitet vezanja za to dvoje ljudi. Oni su istisnuli druge planinare, jer ste imali već afinitet jedni prema drugima. U ljudskom svetu vežu nas iskustva, stavovi, čak i feromoni, a u svetu receptora molekularne sile diktiraju afinitet (vidi priču tri). U svetu receptora neki lekovi imaju jako velik afinitet vezanja. To spašava živote. Kad se zavisnik otruje heroinom, može da umre. Lek nalokson ima veći afinitet za receptore na koje seda heroin i istisne ga, otera otrov s receptora, baš kao što je dvoje planinara istisnulo sve druge iz grupe*.
Veći afinitet i veća snaga vezivanja leka imaju i neke druge, vrlo praktične posledice. Kortizol je hormon nadbubrežne žlezde kog mnogi poznaju kao hormon stresa. To je pomalo nepravedno, ali ovo nije priča o kortizolu. Kortizol, kao i svaki glasnik, ima svoj receptor. Kortizol se koristi i kao protuupalni lek, u tableti ili kremi. No, došli su novi članovi planinarske grupe kortikosteroida s kojima se receptor rađe družio, poput budezonida ili mometazon furoata. Imali su daleko veći afinitet za isti receptor na koji se veže kortizol. To je omogućilo da se u lekovima koristi vrlo malena doza. Ako imaju velik afinitet, treba ih sasvim malo, a da u šumi drugih molekula receptor odabere baš njih i samo njih. Romantični ljudi bi rekli, u moru drugih ljudi video sam baš tebe i svet je prestao da postoji. Ako smo osrednje zaljubljeni, prepoznaćemo ih među stotinu drugih, ako smo zaljubljeni preko ušiju, prepoznaćemo ih u gomili od deset hiljada drugih.
Snaga vezanja, afinitet, samo je jedna dimenzija delovanja lekova na receptore. Dok ste hodali preko planinske livade uspeli ste paralelno hodati s dvoje prijatelja velikog afiniteta i razmenjivati divljenja i životne fragmente. Odjednom, shvatili ste da vam se neko prikrpao iza leđa i tu i tamo komunicira s vama. Bili ste zaintrigirani i bilo vam je čak i ugodno da izmenjujete komentare s nekim ko ne hoda usporedo s vama. Taj je planinar jednostavno imao drugo mesto vezanja sa vama. Onaj iza vas bio je alosterički („na drugom mestu“), a ovi usporedo bili su izosterički, na istom mestu. Nekako ste osećali da ta neobična, paralelna komunikacija s ljudima pored i iza vas daje dodatnu zabavu celoj komunikaciji. Isto je s lekovima i receptorima. U mozgu imamo GABA receptor. On veže GABA, što je engleska skraćenica od gama-amino-maslačna kiselina. GABA nastaje u mozgu i potičući svoj receptor smiruje nas. Manje smo živčani**. Na kraju napornog dana planinarenja došli ste do planinarskog doma gde ćete prespavati i, kako već priliči, zasluženo ćete popiti hladno pivo. Ili dva. A možda i tri. Osećaćete se još opuštenije, reči će same da teku. Alkohol etanol iz piva veže se za GABA receptor, ali ne na isto mesto kao i GABA. Deluju zajedno, etanol i GABA, svaki se vežući na svoje mesto, baš kao i planinari koji hodaju uz vas i iza vas. Benzodiazepini su mnogim ljudima poznati lekovi za smirenje, a oni se vežu za treće mesto GABA receptora***. Etanol i benzodiazepini su alosterički.
Neki planinari baš vole komunicirati sa svima. Vodič i nema drugu mogućnost do podjednaku pažnju usmeriti na sve. Neki od vas imaju vrlo uzak krug ljudi ljudi koji su došli do vašeg srce i duše kroz puno slojeva koji ste izgradili da zaštitite sebe od ranjavanja. Vi drugi imate velik krug osoba s kojima se mogu spojiti i socijalno ste prilagodljivi. Tako je i s receptorima. Neki receptori imaju toliko striktne kriterije ko se sme za njih vezati da vežu tek mali broj iznimno sličnih molekula. Neki receptori su promiskuitetni i, ne bi verovali, to im je i službeni farmakološki naziv. Vežu se s masom vrlo različitih molekula. Sve to određuje njihova funkcija. Pregnan X receptor, PXR, je receptor u jetri koji služi kao „senzor“ zagađenja, detektujući potencijalno otrovne ili otpadne tvari koje ili sami stvaramo ili unosimo hranom. PXR mora biti promiskuitetan kako bi mogao vezati vrlo raznolike molekule. Receptor za melatonin, hormon spavanja, daleko je manje promiskuitetan od PXR. Da nije toliko specifičan. moglo bi nam se dogoditi da zaspimo nasred ceste od oscilacija hormona ili običnog povrća.
______________________________
*lepilo i lepljivo ovde je isključivo u kontekstu edukacije
**Za vas koji ste stručniji podsetnik: u povezivanju učestvuju vodikove veze, mostovi soli i vode, van der Waalsove interakcije (Londonove disperzijske sile, dipol-dipol, indukovani dipol), kation-π, anion-π i π-π interakcije, hidrofobne interakcije.
autor: Stribor Marković, po struci farmaceut i medicinski biohemičar, docent Univerziteta u Rijeci.
prethodni nastavci na blogu: (srpski)
izvori za 3 i 4 nastavak ( na hrvatskom ): Astronomski časopis 3
Нема коментара:
Постави коментар