Bertrand Russel, Bajronovska nesreća ( 2 deo)

 

     Matematičar, istoričar, filozof, pisac i esejista, Bertrand Rasel bio je erudita nepojmljivo širokih interesovanja. Jedno od njih bilo je i objašnjenje korena i uzroka nesreće, koje je ovaj nobelovac u svojoj knjizi Osvajanje sreće (izdavač: Sumatra, prevod: dr. Ljuba Popović) pokušao da objasni neakademskim, pristupačnim i lako razumljivim jezikom, ilustrovanim izobiljem primera iz Raselovog života. Podelivši time i svoju intimu, ali i svoju želju da pomogne ljudima u pokušajima da otkriju suštinu sreće, postavio je sebi za cilj da, kako sam piše, “saberem nekolike primedbe nadahnute onim što ja smatram zdravim razumom. (…) Napisao sam ovu knjigu u uverenju da dobro odmerenim naporima mnogi nesrećni ljudi mogu da postanu srećni.” 

Prenosimo vam tekst “Bajronovska nesreća” iz prvog dela knjige koji se bavi uzrocima nesreće.

     Jedno od g. Kručovih patetičnih poglavlja govori o ljubavi. Izgleda da su u Viktorijino doba imali visoko mišljenje o ljubavi, ali smo mi s našom modernom izveštačenošću prozreli šta je ona u stvari. Za neke skeptičnije viktorijance ljubav je vršila izvesne funkcije Boga koga su oni izgubili. Suočeni s tim, čak i oni najuporniji, postajali su, za trenutak, mistični. Našli su se u prisustvu nečega što je u njima budilo takvo uzvišeno osećanje poštovanja, uzvišenije od svega drugoga, i nešto prema čemu su u dnu svog bića osećali da mu duguju neospornu odanost. Za njih, kao i Bog, ljubav zahteva sve žrtve; kao on i ona je nagrađivala vernike time što je u sve životne pojave udahnula neki smisao koji još nije ispitan. Mi smo se navikli – više od njih – na bezbožnu vasionu, ali još ne na takvu koja bi bila i bezljubavna, i tek kada do toga stepena dođemo, shvatićemo šta ateizam zbilja znači. Čudno je kako drugačije izgleda Viktorijino doba mladima našeg vremena od onoga kako je izgledalo onima koji su u njemu živeli. Sećam se dve stare dame koje sam poznavao u svojoj mladosti, obe tipične u izvesnom pogledu za to vreme. Jedna je bila puritanka, a druga Volterova poklonica. Prva se žalila što pesnici pišu toliko o ljubavi kad je to po njenom mišljenju bio nezanimljiv predmet. A druga je primetila: „Niko ništa ne može da kaže protiv mene, ali ja uvek tvrdim da nije gora stvar ako se pogazi sedma zapovest nego šesta, jer u najmanju ruku sedma zahteva pristanak i druge strane.”

     Nijedno od ovih gledišta nije bilo onakvo kakvo g. Kruč zamišlja tipično viktorijanskim. Njegovo mišljenje očigledno potiče od nekih pisaca koji ni u koliko nisu bili u saglasnosti sa svojim vremenom. Najbolji za to je, mislim, Robert Brauning.[1] Pa ipak ne mogu da se otmem utisku da ima nešto učmalo u ljubavi kako je on zamišlja.

„Neka je hvala Bogu što njegovo najniže biće Može da se pohvali s dva lica, jednim da prkosi svetu, A drugim da se okrene ženi koju voli!

ČOVEK ZAVISI OD SARADNJE I OD PRIRODE JE SNABDEVEN, ISTINA NE BAŠ POTPUNO, NAGONSKIM ORUĐIMA IZ KOJIH MOŽE DA ISKRSNE DRUŽELJUBLJE POTREBNO ZA SARADNJU.

      To predstavlja da je ratobornost jedini stav prema spoljašnjem svetu. Zašto? Zato što je svet svirep, rekao bi Brauning. Zato što vas neće da prihvati po vašoj sopstvenoj oceni, rekli bismo mi. Jedan bračni par može da obrazuje, kao što su činili Brauninzi, udruženje za uzajamno divljenje. Vrlo je prijatna stvar ako vam se nađe neko u koga se možete pouzdati da će vam pohvaliti rad, zaslužili vi to ili ne. I Brauning je nesumnjivo bio sjajan, muževan čovek kad je neobuzdano napao Ficdžeralda koji se usudio da se ne divi „Aurori Lej”.[2] Nikako ne mogu da se složim da je uistinu za divljenje odsustvo kritičkog duha na obema stranama. To stoji u vezi sa strahom i željom da se nađe utočište od ledenih strela bespristrasne kritike. 

     Mnoge matore neženje dolaze do istog zadovoljstva u svojim toplim sobama. I sam sam dugo živeo u Viktorijinom dobu da bih bio moderan u smislu g. Kručovih merila. Ja nikako nisam izgubio veru u ljubav, ali vrsta ljubavi u koju verujem nije ona kojoj su se divili viktorijanci; ona je pustolovna i otvorenih očiju i, dok pruža saznanje dobru, ne sadrži zaboravljanje zla niti uobražava da je posvećena ili sveta. Pridavanje takvih osobina vrsti koja je bila predmet divljenja nastala je iz činjenice da je pol oglašen za tabu. Viktorijanac je bio duboko ubeđen da su polne stvari uglavnom zlo, i onoj vrsti koju je odobravao, morao je da doda preterane prideve ulepšavanja. Bilo je tada više polne gladi nego sada i samo to van svake sumnje pokazuje koliko su ljudi pridavali suviše veliku važnost polu isto onako kao što su to askete uvek činile. 

    Mi danas prolazimo kroz dosta smušen period u kome su mnogi ljudi odbacili stara merila još pre nego što su prihvatili nova. To ih odvodi u razne neprilike i kako njihova podsvest obično još i dalje veruje u stara merila, ako neprilike naiđu, izazivaju očajanje, grižu savesti i cinizam. Ne verujem da je broj ljudi u kojih se to dešava veoma znatan, ali su oni danas među najgrlatijima. Ja verujem da bi se, uzevši jednog prosečnog imućnog mladića današnjih dana i Viktorijinog doba, našlo da sada ima daleko više sreće u vezi s ljubavlju i daleko više istinske vere u vrednost ljubavi nego što je bilo pre šezdeset godina. Razlozi koji navode neke ljude na cinički stav u vezi su s despotskim pritiskom starih ideala na nesvesno, s odsustvom racionalne etike s kojom bi današnji čovek saobražavao svoje držanje. Lek nije u jadikovanju i priželjkivanju prošlosti, nego u smelijem prihvatanju modernog shvatanja i u odlučnosti da se iskorene odbačena sujeverja iz svih njihovih tajnih skrovišta. Da se ukratko kaže zašto cenimo ljubav, nije laka stvar; pa ipak, poduhvatiću se tog pokušaja. Na prvom mestu, ljubav valja ceniti – a to mada nije njena najveća vrednost, od osnovne je važnosti za ostalo – kao izvor uživanja sam po sebi.

„Oh, ljubavi! čine ti nažao Koji govore da je tvoja slast gorka, Kad je tvoj bogati plod takav Da ništa od njega slađe biti ne može.”

      Bezimeni pisac ovih redova nije tražio rešenje u ateizmu ili ključ za odgonetanje vasione; on se prosto predao uživanju. I ne samo da je ljubav izvor slasti nego je njeno odsustvo izvor bola. Na drugom mestu, ljubav valja ceniti zato što nadahnjuje najveća zadovoljstva kao što su muzika, izlazak sunca u planinama i more pri mesečini punog meseca. Čovek koji nikad nije doživeo lepe stvari u društvu žene koju je voleo, nikad nije osetio magijsku snagu koju takve stvari imaju. Pa onda, ljubav je u stanju da razbije tvrdu ljušturu čovekovog Ja, pošto je to jedan oblik biološke saradnje u kojoj su potrebna uzbuđenja obe strane da se ispuni uzajaman nagonski polet. Bilo je u svetu u raznim vremenima raznih usamljenih filozofija, nekih veoma plemenitih, drugih manje takvih. Stoici i prvi hrišćani verovali su da je čovek kadar da ostvari najviše dobro koje je čovekov život sposoban da ostvari pomoću sopstvene volje ili, u svakom slučaju, bez ljudske pomoći; drugi su u vlasti videli životni cilj, a neki opet u ličnom zadovoljstvu. Sve su to samačke filozofije u smislu što se verovalo da se dobro može ostvariti u svakoj pojedinačnoj ličnosti, a ne samo u većem ili manjem društvu lica. Sva ta mišljenja su za mene pogrešna i to ne samo s gledišta etičkog, nego i kao izrazi većeg dela naših nagona. Čovek zavisi od saradnje i od prirode je snabdeven, istina ne baš potpuno, nagonskim oruđima iz kojih može da iskrsne druželjublje potrebno za saradnju. Ljubav je prvi i najobičniji oblik emocije koja vodi ka saradnji i oni koji su osetili ljubav bilo kakve dubine, ne bi se pomirili s filozofijom koja smatra da je najveće dobro da budu nezavisni od voljenog lica. U tom pogledu roditeljsko osećanje u svom najlepšem izrazu posledica je ljubavi među roditeljima. Neću da tvrdim da je ljubav u svom najvišem obliku svakodnevna pojava, ali tvrdim da u svom najvišem obliku otkriva vrednosti koje bi inače ostale nepoznate, i po sebi ima vrednost koju nije ukaljala skepsa, mada skeptičari koji su nesposobni za nju, mogu lažno da pripišu svoju nesposobnost skepticizmu.

„Prava ljubav je trajni plamen, Koji stalno gori u mislima, Nikad ne boluje, ne umire i ne hladi se I sama od sebe nikad ne beži.”

Prvi deo možete pročitati ovde.

Bertrand Russell, Bajronovska nesreća (1 deo)

 

                                                           

Matematičar, istoričar, filozof, pisac i esejista, Bertrand Rasel bio je erudita nepojmljivo širokih interesovanja. Jedno od njih bilo je i objašnjenje korena i uzroka nesreće, koje je ovaj nobelovac u svojoj knjizi Osvajanje sreće(izdavač: Sumatra, prevod: dr. Ljuba Popović) pokušao da objasni neakademskim, pristupačnim i lako razumljivim jezikom, ilustrovanim izobiljem primera iz Raselovog života. Podelivši vreme i svoju intimu, ali i svoju želju da pomogne ljudima u pokušajima da otkriju suštinu sreće, postavio je sebi za cilj da, kako sam piše, „saberem nekolike primedbe nadahnute onim što ja smatram zdravim razumom. (…) Napisao sam ovu knjigu u uverenju da dobro odmerenim naporima mnogi nesrećni ljudi mogu da postanu srećni.” Prenosimo vam tekst “Bajronovska nesreća” iz prvog dela knjige koji se bavi uzrocima nesreće.

   

      Obična je pretpostavka u našim danima, kao što je to bilo i u drugim vremenima istorije, da su oni mudri među nama sagledali sva oduševljenja ranijih vremena i došli do zaključka da život nema rašta da se živi. Ljudi takvog mišljenja su stvarno nesrećni, ali i ponosni na svoju nesreću koju pripisuju prirodi vasione i smatraju da je njihov stav jedini moguć stav za prosvećenog čoveka. Njihov ponos na svoju nesreću izaziva u manje izveštačenim ljudima sumnju u njihovu nesreću; ovi smatraju da čovek koji uživa u svojoj nesreći ne može biti jadnik. Takvo gledište je suviše prosto; nesumnjivo da kod tih jadnika ima nešto obeštećenja u osećanju više vrednosti što su prozreli stvari, ali to ipak nije dovoljno za promašene sitnije radosti. Ja lično ne verujem u neku višu mudrost svesnosti o sopstvenoj nesreći. Mudar čovek biće srećan u okviru prilika koje mu se pružaju, i ako u posmatranju vasione preko izvesnih granica dođe do bolnih zaključaka, bolje je da mesto vasione osmatra nešto drugo. To hoću da dokažem u ovom poglavlju. Želeo bih da ubedim čitaoca kako nas razum, uprkos bilo kakvim dokazima, ne sprečava da budemo srećni; čak idem tako daleko u svom uverenju da tvrdim da rasuđuju naopako oni koji sasvim iskreno pripisuju svoje žalosti svom shvatanju o vasioni: istina je da su oni nesrećni iz nekih njima nepoznatih razloga i da ih to osećanje navodi na razmatranja o manje prijatnim osobinama sveta u kojem žive.

     Za savremenog Amerikanca ovo je gledište izneo g. Džozef Kruč[1] u knjizi pod naslovom „Moderno raspoloženje” i o tome hoću da govorim; za pokolenje naših dedova to gledište izneo je Bajron, a za sva vremena – Propovednik iz Staroga zaveta.

Kruč kaže: „Mi smo izgubljeni i za nas nema mesta u prirodnoj vasioni, ali zbog svega toga nije nam žao što smo ljudi. Bolje je da umremo kao ljudi nego da živimo kao životinje.”

Bajron kaže: „Nema radosti koju bi nam svet dao a da nam je ne otme, kad se žar prvobitne misli ugasi u punom osipanju osećanja.”

A Propovednik kaže: „Zato hvalih mrtve koji već pomriješe više nego žive koji još žive. Ali je bolji i od jednijeh i od drugijeh onaj koji još nije postao, koji nije vidio zla što biva pod suncem.”

        Sva ova trojica pesimista došli su do ovih mračnih zaključaka pošto su prethodno ispitali radosti života. G. Kruč je živeo u najintelektualnijim njujorškim krugovima; Bajron je preplivao Helespont i doživeo bezbroj ljubavnih veza; Propovednik je čak bio raznovrsniji u uživanju svojih radosti: okušao je vino, okušao muziku, „i svakojake druge stvari”, načinio je sebi plivališta, nabavio slugu i sluškinja i imao slugu rođenih u kući njegovoj. Čak ni u takvim okolnostima ga nije napustila mudrost. Pa ipak je došao do zaključka da je sve taština, pa čak i sama mudrost.

„I upravih srce svoje da poznam mudrost i da poznam bezumlje i ludost, pa doznah da je i to muka duhu. Jer gdje je mnogo mudrosti, mnogo je brige, i ko umnožava znanje, umnožava muku.”

Čini se kao da mu je sopstvena mudrost dotužila; činio je uzaludne pokušaje da se liši te mudrosti: „Ja rekoh u srcu svom: daj da te okušam veseljem; uživaj dobra. Ali gle, i to bješe taština.”

       Ali ipak je mudrost ostala s njim: „Zato rekoh u srcu svom: meni će biti kao bezumniku što biva; šta će mi dakle pomoći što sam mudar? I rekoh u srcu svom: i to je taština. Zato mi omrze život, jer mi nije milo što biva pod suncem, jer je sve taština i muka duhu.”

AKO JE PRISUSTVO I ODSUSTVO NOVOTARIJA PODJEDNAKO NEPRIJATNO, TEŠKO DA BI SE MOGLO PRIHVATITI DA BI IJEDNO BILO POVOD ZA OČAJANJE.

        Sreća je za književnike što ljudi ne čitaju davno napisane stvari, jer da to čine došli bi do zaključka da, ma šta i da se kaže o jezerima vode, pisanje novih knjiga sasvim pouzdano je taština. Ako bismo bili kadri da dokažemo da Propovednikovo učenje nije jedino koje se nameće mudrom čoveku, nije nužno da se mučimo mnogo oko narednih izraza u sličnom duhu. U raspravljanju te vrste moramo da napravimo razliku između raspoloženja njegovog intelektualnog izraza. O raspoloženju prepirci mesta nema; ono može da se izmeni pod uticajem nekog srećnog udesa ili promenom našeg telesnog stanja, ali se dokazima izmeniti ne može. I meni samom često se dešavalo da sam se našao u raspoloženju u kojem sam osećao da je sve taština; iz tog stanja sam se oslobodio ne pomoću neke filozofije nego pod pritiskom neke neizbežne radnje. Ako vam je bolesno dete, možete da se osećate nesrećni, ali vam nikako neće padati na pamet da sve smatrate taštinom; imaćete osećanje da je iznad svega najvažnije da dete ozdravi, bez obzira na pitanje da li čovečiji život ima vrednosti ili nema. Bogat čovek može da ima, a često i ima, osećanje da je sve taština, ali ako mu se desi da izgubi sav svoj novac, primetiće da njegov sledeći ručak nije ni najmanje taština. To osećanje se rađa iz suviše lakog zadovoljenja prirodnih potreba. Kao i druge životinje, ljudska životinja se prilagodila izvesnom zalaganju u borbi za opstanak, i onda, ako je zahvaljujući velikom bogatstvu homo sapiens u stanju da bez napora olako zadovolji sve svoje ćefove, samo odsustvo napora iz njegovog života oduzeće važan sastojak sreće. Čoveku koji lako dolazi do stvari koje samo ovlaš priželjkuje, čini se da zadovoljenje želje ne donosi sreću. Ako je filozofski nastrojen, on će zaključiti da je čovečiji život u suštini beda, pošto je nesrećan i onda kad ima sve što zaželi. On zaboravlja da je neophodan deo sreće da čovek bude bez nekih stvari koje toplo želi.

       Toliko o raspoloženju. Ima međutim u Propovedniku i intelektualnih dokaza.

„Sve reke teku u more, i more se ne prepunja. Nema ništa novo pod suncem. Ne pominje se što je prije bilo. I omrze mi sav trud moj oko kojega se trudih pod suncem, jer ću ga ostaviti čovjeku koji će nastati nakon mene.”

      Kad bi neko pokušao da ove dokaze izrazi u stilu modernog filozofa, oni bi se sveli otprilike na ovo: čovek večno radi i materija je večno u pokretu, pa ipak ništa ne ostaje, mada se nova stvar koja dolazi ni u čemu ne razlikuje od one koja je prošla. Čovek umire i njegov naslednik žanje blagodeti njegovih napora; reke teku u more ali njihova voda ne ostaje u njemu. Bez prekida, u beskrajnoj besciljnoj povorci, rađaju se i umiru ljudi iz dana u dan, iz godine u godinu. Da su reke mudre, ostale bi gde su. Da je Solomon mudar, ne bi sadio voćke čije će plodove uživati njegov sin.

UVEK JE IMALO MNOGO PESIMISTA KAD GOD JE BILO LJUDI ČIJI SU SE PRIHODI SMANJIVALI.

        Ali u drugačijem raspoloženju, kako sve to izgleda drugačije. Zar nema ničeg novog pod suncem? A šta da kažemo za oblakodere, avione i radio-govore političara? Šta je o svemu tome znao Solomon? Da je uzmogao da na radiju sasluša govor kraljice od Sabe svojim podanicima na povratku iz njegove kraljevine, ne bi li ga to utešilo u njegovim taštim voćnjacima i vodenim jezerima? Da je dobio novinarske isečke i doznao šta su novine kazale o lepoti arhitekture njegovih građevina, o udobnostima njegovih harema i o nezgodama koje je doživeo u prepirci s protivničkim mudracima, da li bi produžio da priča kako ničega novog nema pod suncem? Moguće je da ga sve ove stvari ne bi izlečile od pesimizma, ali bi im on svakako dao nov izraz. 

    Uistinu, jedan od prigovora g. Kruča ovom vremenu je baš u tome što ima suviše mnogo novih stvari pod suncem. Ako je prisustvo i odsustvo novotarija podjednako neprijatno, teško da bi se moglo prihvatiti da bi ijedno bilo povod za očajanje. Pa dalje, „sve rijeke teku u more i more se ne prepunja; odakle teku rijeke, onamo se vraćaju da opet teku”. Posmatrajući to kao povod za pesimizam, reklo bi se da je putovanje neprijatna stvar. Ljudi leti idu u banje, pa ipak se vraćaju u mesta odakle su došli. To još ne dokazuje da je uzaludno posećivati banje leti. Da vode imaju osećanja, one bi verovatno uživale u pustolovnom kružnom putovanju, kao u Šelijevom „Oblaku”. A što se neugodnosti tiče da stvari ostavljamo nasledniku, to bi se moglo osmotriti s dva gledišta: s naslednikovog ona uopšte nije neprijatna. Niti je činjenica što stvari prelaze iz ruke u ruku osnov za pesimizam. Da iza jednih dolaze gore stvari, to bi bio osnov za pesimizam; ali ako dolaze bolje, to je povod za optimizam. A šta da mislimo ako, kao što drži Solomon, iza jednih dolaze istovetne druge stvari? Hoće li zbog toga čitav red stvari da bude uzaludan? Sasvim pouzdano da ne, sem u slučaju ako su pojedine etape kruga po sebi mučne. Opasan običaj je upreti pogled u budućnost i misliti da je čitav smisao sadašnjosti u tome šta će da preda budućnosti. Celina nema vrednosti ako je nemaju ni delovi. Život se ne sme shvatiti kao melodrama u kojoj junak i junakinja prolaze kroz neverovatne neprilike da za to budu nagrađeni srećnim svršetkom. Ja živim i provodim svoj život, moj sin me nasleđuje i provodi svoj život, a njegov sin dolazi za njim. Kakvog smisla ima od toga praviti neku tragediju? Naprotiv, da večno živim, radosti života bi neminovno morale da izgube čar. Ovako kako je, one su večno sveže.

„Obe ruke sam zagrevao na vatri života, On tone i ja sam spreman na put.”

      Takav stav je isto tako razložan kao što je i uzbuđenost zbog smrti. Ako bi se, dakle, raspoloženja upravljala razumom, bilo bi isto toliko osnova za vedrinu koliko i za očajanje.

      Propovednik je tragičan; g. Kručovo „Moderno raspoloženje” je patetično. U suštini, g. Kruč je žalostan što su neke srednjevekovne vrednosti propale a i neke skorašnjeg porekla. „Što se tiče sadašnjeg nesrećnog doba”, kaže on, „u njemu se pojavljuju duhovi jednog mrtvog sveta i ono se još nije osvestilo na stvarnosti; njegova nevolja je kao mladića koji još ne ume da se snađe bez pomoći mitologije kroz koju je prošlo njegovo detinjstvo.” Ovo tvrđenje je savršeno tačno ako se primeni na jednu vrstu intelektualaca, onu naime koja, dobivši književno obrazovanje, ništa ne zna o modernom svetu, i pošto je u mladosti naučila da svoja verovanja zasniva na emociji, ne može da se oslobodi one detinjaste želje za sigurnošću i zaštitom koje joj svet nauke ne može da pruži. Kao i većinu drugih književnih ljudi, g. Kruča muči misao što nauka nije ispunila obećanja. On nam, dabome, ne govori u čemu su ta obećanja i misli da su ljudi kao Darvin i Haksli pre šezdeset godina nešto očekivali od nauke što im ona nije dala. Verujem da je to savršena zabluda koju podstiču oni pisci i sveštena lica koja ne bi želela da njihove specijalnosti izgube prođu. Istina je da u sadašnjem vremenu ima mnogo pesimista. Uvek je imalo mnogo pesimista kad god je bilo ljudi čiji su se prihodi smanjivali. Doduše, g. Kruč je Amerikanac i američki prihodi su se uglavnom povećali u ratu, ali na evropskom kontinentu intelektualne klase strašno su trpele, a uz to je i sam rat u sve ljude ulio izvesno osećanje nestalnosti. Ovakvi socijalni uzroci od većeg su značaja za raspoloženje jednog vremena od svih teorija o prirodi vasione. Retko da je koje doba bilo očajnije od XIII veka, i to mada su takvu ocenu toga doba, koje g. Kruč toliko žali, prihvatili svi sem cara i nekoliko italijanskih vlastelina. Otuda Rodžer Bejkon[2] kaže:

 „Jer u ovo naše doba više vladaju gresi nego ikad, a greh je nepomirljiv s mudrošću. Pogledajmo malo čitavo stanje u svetu i proučavajmo ga svugde pažljivo: svugde ćemo naći beskrajnu korupciju i na prvom mestu u glavi… Pohota obeščašćuje čitav dvor i lakomost vlada svugde… I ako se dakle tako dela u Glavi, kako li je tek u udovima? Pogledajte visoko sveštenstvo. Kako samo jure za novcem i zapostavljaju brigu o dušama… Pogledajmo monaške redove: nijedan ne izdvajam iz ovoga što tvrdim. Gledajte kako su nisko pali svi odreda prema onom kakvi bi trebalo da budu; a novi monaški redovi strašno su se osuli u odnosu na njihov nekadašnji uzvišen stav. Čitavo sveštenstvo je u znaku oholosti, pohote i tvrdičenja: i ma gde da se sastanu sveštena lica, bilo u Parizu ili Oksfordu, sablažnjavaju običan svet svojim svađama, prepirkama i drugim porocima… Niko se ne osvrće šta radi i kako, da li prevarom ili podvalom, tek važno je da zadovolji svoju pohotu.” 

     A o paganskim mudracima starih vremena on kaže: 

„Njihovi životi su izvan svakog poređenja bili bolji od naših kako u pristojnosti tako i u preziranju sveta sa svima njegovim čarima, bogatstvima i častima; kao što to svak može da pročita u delima Aristotela, Seneke, Tulija, Avicene, Alfarabija, Platona, Sokrata i drugih; i tako su ovi ušli u tajne mudrosti i otkrili sve znanje.” 

  Mišljenje Rodžera Bejkona bilo je podudarno s mišljenjem svih njegovih književnih savremenika od kojih nijedan nije voleo doba u kojem je živeo. Ja nijednog trenutka ne bih poverovao da taj pesimizam ima neki metafizički uzrok. Njegovi uzroci su bili rat, siromaštvo i nasilje.

Drugi deo možete pročitati ovde.

Kako deluju lekovi ( 3,4)

Receptori niču sa površine ljudske B ćelije na ovoj slici snimljenoj skenirajućim elektronskim mikroskopom. Ovo je prvi, dugo očekivani snimak u skoro atomskoj rezoluciji receptora B-ćelija - zamršenih skupova proteina koji vire iz površine B ćelija koji otkrivaju napadače kao što su virusi i bakterije i upozoravaju ćelije na borbu. Više NIAID

Kad sam bio dete, negde pre Trijasa, beše se pojavilo novo japansko tehnološko čudo. Ne, nisu to bili walkman, televizor u boji i CD. Beše to  malena ljigava hobotnica. Mama je bacila malenu gumenu hobotnicu na prozor, a ona se nije odbila već zalepila i polako, spontano kotrljala prema dole. Kada bi se hobotnica nakupila prašine i prestala lepiti za staklo, oprala bi se deterdžentom za suđe i ponovo postala ljigava i kotrljala se, sva sretna. Svet nije zapazio tragediju nestanka samokotrljajućih hobotnica; potajno očekujem neki „revival“ dok se svet odmara od bjuti blender spužvica Made in China. Japansko tehnološko čudo naučilo me životnoj lekciji - važno je biti lepljiv. Dule Snifer bio bi sada sretan za priznanje za kojim je čeznuo; još ga se sećam u crnoj jakni, belo lice, kosa crna kao gavran, snifao je lepilo pored škole stvorivši reč gothic pre no je pojam postao samo još jedan hipsteraj.

      Zaljubljujemo se, ljubimo, kuvamo, jedemo i kuckamo na fejsu zahvaljujući svojstvu lepljivosti; svet je velika masa fizičkih i metazičkih kanti lepila koje zovemo čovekom, životinjama, čak i stenama. Lepilo je najesencijalnija sila utkana u definiciju Svemira i života. Većina lekova deluje tako da se zalepi na velike molekule ljudskog tela poput proteina. No, lepila se među sobom razlikuju. Neka su slabašna i prsti nam budu jedva lepljivi; a druga lepila su toliko čvrsta da smo kao deca znali zalepiti dva prsta i ne bi ih mogli odvojiti. Tako je i sa lepljivim silama* između leka i molekula našeg tela. Neke su toliko snažne da se lek i receptor više ne mogu odvojiti.

    Prvi uslov vezanja čista je geometrija. Oni moraju odgovarati jedan drugom čistom geometrijom u prostoru, ideja koju mnogi znate pojmom ključa i ključanice. No, geometrija nije uopšte dovoljna ako ne postoje druge lepljive sile. Ideju ključa i ključanice primenjuje se u školama i na fakultetima samo zbog slikovitosti. Drugi uslov  je postojanje elektrona, tih malenih čestica atoma. Bez elektrona nema povezivanja, nema lepila. Kako ne živimo u neutronskim zvezdama gde nema elektrona, elektrone nezahvalno doživljavamo kao nešto što se podrazumeva.

     Najjače lepilo je kovalentna veza, ona slavna „crtica“ i „mostić“ koga smo crtali u hemiji još od osnovne škole. Dva atoma se spoje elektronskim parom. Lek i receptor doslovce hemijski reaguju prilikom čega nastaje takva veza. Površno gledano, mislili bi da želimo da se lek i receptor vežu samo najjačom vezom, ali to bi bilo pogrešno razmišljanje. U većini slučajeva ne želimo da se tako čvrsto zalepie. Hoćemo da se nakon nekog vremena oslobode kao što se barka otisne od pristaništa, hoćemo u slučaju da lek ne odgovara, da relativno brzo oslobodi receptor svog uticaja. Ipak, katkad smo poželeli da se lek baš tako čvrsto veže. Fenoksibenzamin je lek koji se čvrstim lepilom, kovalentnom vezom, veže za svoj receptor i tako u potpunosti koči njegovu funkciju. Fenoksibenzamin se koristi kod povišenog pritiska, ali samo u jednoj situaciji, kod tumora nadbubrežne žlezde koji stvara ogromne količine tvari adrenalina koja podiže krvni pritisak. Adrenalin se veže za isti receptor kao i fenoksibenzamin. Da smo odabrali lek koji se veže slabijim lepilom, on ne bi bio dovoljno delotvoran; adrenalin bi ga nadjačao. Ovako lek svojim vezanjem ubije receptor. Zato lek deluje dugo i delotvoran je.

     Postoje druga lepila koja omogućuju vezivanje leka i receptora i ona su sva redom slabija od kovalentne veze, ali sasvim dovoljna da se lek  veže. Sva su temeljena na elektronima. Protrljate li jantar na krzno, jantar će „pokrasti“ elektrone od krzna. Jantar će biti negativnog naboja zbog viška elektrona, a krzno pozitivnog. Kad ih udaljite, dlake krzna će se odizati prema jantaru, plus prema minusu. Jantar se na grčkom kaže - elektron. Isto možete napraviti s balonom i svojom kosom. Ista sila naboja koja postoji između balona i vaše kose, postoji i između nekih lekova i receptora. Plus i minus se povežu zajedno. Katkad vezanje lekova bude kreativno pa atomi organizuju grupni seks. Dva negativno nabijena atoma uguraju treći pozitivni između sebe, na primer magnezij ili natrij, pa se svi zajedno povežu. Ta je sila električnih naboja vrlo snažna, no postoje brojne molekule lekova koje nisu „jantaroidne“ ili „balonoidne“. Nemaju naboje kao balon i kosa. Pa, kako se onda vežu?

      Postoji jedno svojstvo koje spaja fiziku, hemiju i filozofiju. Zove se sebičnost. Sebičnost nas zna ljutiti, pogotovo kada je vidimo kod drugih, dok smo nešto slabiji u analizi vlastite. Na nivou elektrona, altruizam i sebičnost su dve realne sile. Atomi i molekule se povezuju zahvaljujući deljenju elektrona, tebi jedan, meni jedan pa oba atoma budu zadovoljna. To je nivo utopije. U stvarnosti, neki su atomi sebični i više odvlače elektrone. Ukoliko imate partnericu/partnera koji vam stalno po noći krade ćebe, a vi se smrzavate, onda razumete pojam atomske sebičnost. Neki odvlače ćebe elektrona stalno više prema sebi. Kisik je poznati sebični atom koji voli s drugih atoma odvući elektronskuo ćebe. Zbog toga na površini receptora i lekova postoje mesta prekrivena debljim ćebetom elektrona i tanjom. Oni imaju slabe minus ili plus naboje i takvi maleni naboji isto omogućavaju vezanje leka i receptora. Hemičari su to secirali do detalja koje nema smisla nabrojati sada, već na samom kraju.

     Postoji još jedna simpatična lepljiva sila koju najbolje možemo naučiti od patke. Kad patka kad ispliva nakon urona, kapi vode samo pobegnu preko perja. Perje i voda kao da se plaše jedan drugoga. Perje je hidrofobno, plaši se vode. Takve patke postoje na delovima molekula. Delovi molekula receptora i leka mogu biti „patkoidni“ (hidrofobni), a delovi mogu više voleti vodu. Hidrofobni delovi se onda mogu zalepiti zajedno. Sociologija je bolno podcenjena nauka današnjice, isti strahovi od nečega često povezuju ljude u grupacije. Bezbrojne fejs grupe nastaju zbog povezanosti istim strahom kojeg često akteri uopšte nisu svesni, a zakonitosti su ucrtane u naše atome.

     Tu ćemo stati na popularnom nivou, već sam zahvalan što ste imali strpljenja pročitati do kraja**. Svesni ste da iza svake od ovih priča postoji složena matematika i kvantna fizika i hemija. Granice između fizike, hemije, medicine, sociologije, filozofije i astronomije su nacrtane ljudskom rukom, jer mozak ima svoj limit.

      Sve zakonitosti vezanja receptora za lek iste su zakonima naših vlastitih molekule i tu nema niti nijedne razlike. Zahvaljujući njima imamo dve ruke i noge, skačemo, krećemo se, ne postoji ni najmanji segment života koji ne počiva na priči o lepilu. Zakonitosti objašnjavaju ne samo „male“ molekule poput ibuprofena, već i biološke lekove, vakcine, čak i ćelijske terapije.

Ne znam šta se dogodilo Duletu Sniferu. Htieo sam mu reći da je težio da shvati neko drugo lepilo i da se nadam da će naći ljubav koju mu je u domu nedostajala. Ali, bio sam premlad i strašljiv, imao je crnu jaknu, belo lice i kosu crnu kao gavran.

izvor 

                                         

     Naše tielo je lančana reakcija miliona  različitih delova u neprestanoj komunikaciji. Zbog toga smo opsednuti komunikacijom od klinastog pisma Mezopotamije do Facebooka, naš mozak pokušava stvoriti isto što se dešava u našem telu. Ćelije komuniciraju među sobom malenim poštarima, glasnicima, koje smo nazvali raznim imenima. na primer, među njima su hormoni . Kad pojedemo obrok, želudac će se rastegnuti i to će osloboditi hormon gastrin. Gastrin seda na  receptor koji se nalazi na ćelijama želuca. Receptor je protein koja specifično prihvata samo jedan glasnik i prepoznaje u celoj šumi hiljadu drugih glasnika. Čim gastrin sedne na receptor, on naredi želucu da stvara kiselinu potrebnu za probavu.

     Lekovi mogu oponašati naše vlastite glasnike i vezati se za naše receptore. To je jedan od temeljnih mehanizama delovanja velikog broja lekova. No taj odnos može imati različita lica i upravo nam tu treba  životna mudrost ljudskih odnosa.

     S nekim ljudima se ste baš kliknuli. Otišli ste na planinarenje i ekipa je cela super, iskusna, zabavna i nisu bili pijani nakon kilometra da morate zvati HGSS da ih vuku s vrleti. No, u toj ekipi dvadesetak ljudi baš ste se zalepili za dvoje ljudi. Nekako ste kliknuli i veći deo vremena hodali ste s njima. U svetu receptora, rekli bismo da ste imali baš veliki afinitet vezanja za to dvoje ljudi. Oni su istisnuli druge planinare, jer ste imali već afinitet jedni prema drugima. U ljudskom svetu vežu nas iskustva, stavovi, čak i feromoni, a u svetu receptora molekularne sile diktiraju afinitet (vidi priču tri). U svetu receptora neki lekovi imaju jako velik afinitet vezanja. To spašava živote. Kad se zavisnik otruje heroinom, može da umre. Lek nalokson ima veći afinitet za receptore na koje seda heroin i istisne ga, otera otrov s receptora, baš kao što je dvoje planinara istisnulo sve druge iz grupe*.

      Veći afinitet i veća snaga vezivanja leka imaju i neke druge, vrlo praktične posledice. Kortizol je hormon nadbubrežne žlezde kog mnogi poznaju kao hormon stresa. To je pomalo nepravedno, ali ovo nije priča o kortizolu. Kortizol, kao i svaki glasnik, ima svoj receptor. Kortizol se koristi i kao protuupalni lek, u tableti ili kremi. No, došli su novi članovi planinarske grupe kortikosteroida s kojima se receptor rađe družio, poput budezonida ili mometazon furoata. Imali su daleko veći afinitet za isti receptor na koji se veže kortizol. To je omogućilo da se u lekovima koristi vrlo malena doza. Ako imaju velik afinitet, treba ih sasvim malo, a da u šumi drugih molekula receptor odabere baš njih i samo njih. Romantični ljudi bi rekli, u moru drugih ljudi video sam baš tebe i svet je prestao da postoji. Ako smo osrednje zaljubljeni, prepoznaćemo ih među stotinu drugih, ako smo zaljubljeni preko ušiju, prepoznaćemo ih u gomili od deset hiljada drugih.

     Snaga vezanja, afinitet, samo je jedna dimenzija delovanja lekova na receptore. Dok ste hodali preko planinske livade uspeli ste paralelno hodati s dvoje prijatelja velikog afiniteta i razmenjivati divljenja i životne fragmente. Odjednom, shvatili ste da vam se neko prikrpao iza leđa i tu i tamo komunicira s vama. Bili ste zaintrigirani i bilo vam je čak i ugodno da izmenjujete komentare s nekim ko ne hoda usporedo s vama. Taj je planinar jednostavno  imao drugo mesto vezanja sa vama. Onaj iza vas bio je alosterički („na drugom mestu“), a ovi usporedo bili su izosterički, na istom mestu. Nekako ste osećali da ta neobična, paralelna komunikacija s ljudima pored i iza vas daje dodatnu zabavu celoj komunikaciji. Isto je s lekovima i receptorima. U mozgu imamo GABA receptor. On veže GABA, što je engleska skraćenica od gama-amino-maslačna kiselina. GABA nastaje u mozgu i potičući svoj receptor smiruje nas. Manje smo živčani**. Na kraju napornog dana planinarenja došli ste do planinarskog doma gde ćete prespavati i, kako već priliči, zasluženo ćete popiti hladno pivo. Ili dva. A možda i tri. Osećaćete se još opuštenije, reči će same da teku. Alkohol etanol iz piva veže se za GABA receptor, ali ne na isto mesto kao i GABA. Deluju zajedno, etanol i GABA, svaki se vežući na svoje mesto, baš kao i planinari koji hodaju uz vas i iza vas. Benzodiazepini su mnogim ljudima poznati lekovi za smirenje, a oni se vežu za treće mesto GABA receptora***. Etanol i benzodiazepini su alosterički.

     Neki planinari baš vole komunicirati sa svima. Vodič i nema drugu mogućnost do podjednaku pažnju usmeriti na sve. Neki od vas imaju vrlo uzak krug ljudi ljudi koji su došli do vašeg srce i duše kroz puno slojeva koji ste izgradili da zaštitite sebe od ranjavanja. Vi drugi imate velik krug osoba s kojima se mogu spojiti i socijalno ste prilagodljivi. Tako je i s receptorima. Neki receptori imaju toliko striktne kriterije ko se sme za njih vezati da vežu tek mali broj iznimno sličnih molekula. Neki receptori su promiskuitetni i, ne bi verovali, to im je i službeni farmakološki naziv. Vežu se s masom vrlo različitih molekula. Sve to određuje njihova funkcija. Pregnan X receptor, PXR, je receptor u jetri koji služi kao „senzor“ zagađenja, detektujući potencijalno otrovne ili otpadne tvari koje ili sami stvaramo ili unosimo hranom. PXR mora biti promiskuitetan kako bi mogao vezati vrlo raznolike molekule. Receptor za melatonin, hormon spavanja, daleko je manje promiskuitetan od PXR. Da nije toliko specifičan. moglo bi nam se dogoditi da zaspimo nasred ceste od oscilacija hormona ili običnog povrća.

izvor 

______________________________

*lepilo i lepljivo ovde je isključivo u kontekstu edukacije

**Za vas koji ste stručniji podsetnik: u povezivanju učestvuju vodikove veze, mostovi soli i vode, van der Waalsove interakcije (Londonove disperzijske sile, dipol-dipol, indukovani dipol), kation-π, anion-π i π-π interakcije, hidrofobne interakcije.

autor: Stribor Marković, po struci farmaceut i medicinski biohemičar, docent Univerziteta u Rijeci. 

prethodni nastavci na blogu: (srpski)

                                    1. Kako je nastao koncept delovanja lekova preko receptora 

                                    2. lekovi koji ne deluju preko bioloških receptora 

  izvori za 3 i 4 nastavak ( na hrvatskom ): Astronomski časopis 3

                                                                     Astronomski časopis 4 

                                                  

Lekovi koji ne deluju preko bioloških receptora (2 )

 

         Sve se u početku činilo jednostavnim, bili smo čorba spojeva mešana okretajem planeta i krčkana toplinom Sunca, malo kalcija, malo ugljika i puno vode, posoli, premaži slojem cinka i dodaj mali hrđavi ekser. Kad je hemija krenula u pohod osvajanja periodnog sistema elemenata imali smo nade da ćemo strastveni tango lekova i ljudskog tela moći opisati muzikom elemenata u hemijskoj tikvici. Mešali smo sumpor s listovima podbela. Živom i arsenom smo pokušali pobediti sifilis. Promešaj, reaguje, nešto nastane, nešto se razgradi. Nastali su zakoni opšte i anorganske hemije i ako smo iskreni, bez njihovog razumevanja nikada ne možemo duboko shvatiti delovanje lekova; ne postaje se dirigent tako da samo mašeš pred orkestrom.

       Kasnije je postalo komplikovano. Otkrili smo nivo proteina i enzima, malih ubrzivača hemijskih reakcija ljudskog tela, otkrili smo genetsko nasleđe i epigenetiku, kontrolu gena, otkrili smo suptilnost metabolizma ili metabolom, otkrili smo da smo holobionti, zoološki vrt i poljana, našli smo reč  mikrobiom, arheom, virom, fungom, sve te silne beštije koje čine i moje ja. Delovanje lekova postalo je složeno, kako smo otkrivali jedan nivo otvorilo se njih još deset. Odjednom, razumevanje kako liekovi deluju odliepili su se od obične anorganske hemije. Neki koče, neki potiču enzime, neki aktiviraju gene, neki koče njihovu funkciju, neki učestvuju u toku naboja u stanicama, pa da nas proklinju svi studenti farmakologije.

     Ipak, neki lekovi ostali su jako jednostavni i tajna mehanizma njihovog delovanja i dalje je ostala u domeni anorganske i opšte kemije. Dodaj magnezijev ili natrijev karbonat, anorganske soli u kiselinu i počeće da šušte. Obična hemijska reakcija tih spojeva s kiselinom neutralizuje tu istu kiselinu. To su antacidi, lekovi koji smanjuju kiselost želuca kada je to potrebno. U ovom slučaju, trebamo zahvaliti starim zakonima kiselina i lužina i neutralizaciji. Tanka je linija između jednostavne reakcije i složenijeg mehanizma. Kalijev citrat, so kalija i limunske kiseline, smanjuje kiselost urina, no mehanizam već uključuje proteine u bubregu i postaje složeniji od reakcija u hemijskoj tikvici.

     U slučaju da neko slučajno ili namerno popije preveliku dozu lekova protiv povišenog krvnog pritiska  ili se otruje digitalisom, možemo povećati šansu za preživljavanjem zahvaljujući hemijskoj pojavi zvanoj adsorpcija. Ukoliko dovoljno brzo damo u probavni sistem prah aktivnog ugljena, te će se tvari vezati čvrsto na njegovu površinu. Čvrsto vezanje na površinu sprečiće da barem deo tih tvari uđe u naš krvotok. Na žalost, neke spojeve aktivni ugljen ne može vezati na svoju površinu, poput alkohola etanola i etilen glikola. Strahovitom neodgovornošću nekih tvrtki, u Africi deca su se otrovala etilen glikolom u sirupu, a aktivni ugljen ne može napraviti puno.

     Kad se osećamo naduti, gomila mehurića plinova koje stvara naš mikrobiom pomeša se kao oni u čaši penušaca ili mineralnoj vodi. To osećamo kao nelagodu, čak i bol. Plinovi ostaju zarobljeni kao mali mehurići zbog napetosti površine vode koja sprečava da se odvoje. Silicijevi spojevi poput simetikona smanjuju napetost vode, pa se plinovi lakše oslobode, baš kao što bi se oslobodili kada čašu s mineralnom vodom izmešate ili udarite u sto. Na ispitu iz farmakologije, na žalost, zabranjeno je reći da olakšavaju prdac.

      Neki će lekovi i tvari delovati tako da prekriju ili obgrle neki deo nas. Shea maslac prekrije kožu poput filma i smanji gubitak vode kroz kožu slično vazelinu. Gusti gel alginata na vrhu želuca sprečava refluks, povratak sadržaja želuca u jednjak. Ipak, nije svaki gel tek zaštitnik ili podmazivač. Gel psiliuma delomično razgrade uvek gladne bakterije i arheje, odnosno naš mikrobiom, tako da je već kod njega mehanizam složeniji od običnog lubrikanta. Isto vredi i za molekule slične sluzima, pentozan polisulfat, lek koji se koristi kod upalne bolesti mokraćnog mehura, intersticijskog cistitisa. Premda bismo mislili kako on oblaže mokraćni mehur i time ga štiti, njegov mehanizam je daleko komplikovaniji uključuje delovanje na naše proteine.

      Neke tvari navlače vodu zakonom kog poznajemo kao osmoza. Natrijev i magnezijev sulfat, Glauberova i Epsomova sol, „navlače“ vodu u crevima i to navlačenje opisuje zakon osmoze. Zbog toga se natrijev sulfat koristi da „očistite“ creva pre kolonoskopije. Vremena se menjaju, pa sam ja još kao student učio kako šećer laktuloza, koji se koristi da pomogne kod crevnog zatvora, deluje na isti način, osmozom. Međutim, to je samo deo istine. Laktuloza je prebiotik, hrana dela dobrih bakterija, pa je ne možemo više gurati u tu jednostavnu kategoriju.

     Imao sam prilike susresti pacijente otrovane olovom zbog nekontrolisanih preparata. Kod trovanja olovom aktivni ugljen ne može ništa, a kad i uđe u krvotok ugljen ne može trčati po krvnim sudovma. Stoga postoje liekovi koji mogu trčati po krvnim sudovima i tkivima i kao što rak svojim kleštima zgrabi plen, tako i ti spojevi zagrabe olovo. To su lekovi poput dimerkaprola (dimerkapto 2,3 propanol) i EDTA (etilen-diamin-tetraoctene kiseline). Klešta raka kažu se na grčkom χηλή, kele, pa takve tvari nazivamo kelatori, a lečenje kelacijska terapija. Lečenje nije jednostavno jer neki kelatori hvataju i nama neophodne metale poput kalcija i trebamo skinuti kapu medicinskim stručnjacima  koji moraju paziti na sve finese u održavanju ljudskog života u toj terapiji. Penicilamin hvata u klešta bakar, pa se koristi kod bolesti viška bakra u telu, Wilsonove bolesti.

      Postoje smole koje na sebi imaju vezan jedan element, poput natrija. No, spremne su ga „đorati“ za nešto drugo što im se svidi. Oni podvode ione natrija poput makroa i nazivaju se ionski izmenjivači. Makroi u farmakologiji koriste se danas relativno retko, kad je potrebno smanjiti žučne soli u telu. Žučne soli, koje služe probavi masnoća i nizu drugih funkcija, ali mogu biti opasne. Smole poput kolestiramina vežu za sebe višak žučnih kiselina, a nama daju natrij.

      Premda većina današnjih lekova ima biološki složen mehanizam koji uključuje receptore poput proteina, ovi opisani lekovi deluju relativno jednostavnim hemijskim zakonitostima i procesima. Došli bismo u napast metale poput gvožđa, cinka i kalcija ugurati u ovu kategoriju, baš kao i one plinove „za uspavljivanje“, anestetičke plinove. Bili bismo u krivu. Njihovi mehanizmi duboko su usečeni u složenije molekule našeg tela.

      Sve se u početku činilo jednostavnim. Hiljadama godina zakoni opšte hemije drže farmakologiju da se ne raspadne, pa čak i kada ne primete  hemijske zakonitosti u složenim mehanizmima lekova. Voleće je još hiljdu  godina, pa i duže, verovatno doveka, dok je Svemira.

izvor ( na hrvatskom) : Astronomski časopis  

autor: Stribor Marković, po struci farmaceut i medicinski biohemičar, docent Univerziteta u Rijeci. 

Nastavak na blogu : (srpski) 

1. Kako je nastao koncept delovanja lekova putem receptora 

3.4 .Kako deluju lekovi 

Kako je nastao koncept delovanja lekova putem receptora ( 1)

                         

                                                      Kirka, John William Waterhouse

      Čini se, a jednostavno razmišljam, da je suva hrana u spremnicima brodova, odnosno mornarska prehrana, u potpunosti celovita i da ne postoji bolji način prehrane za radne ljude i zdrave ljude te uz ispravne vežbe na čistom vazduhu, mornari mogu godinama živeti na takvoj hrani.

     Ovako je pisao o prehrani hlebom i usoljenim mesom James Lind u slavnom delu u kom opisuje lek za skorbut. Linda slavimo kao čoveka koji je našao način lečenja skorbuta, manjka vitamina C. Svašta je napisao James, a pre svega puno razmišljanja temeljenog na vrlo malo eksperimentalnih podataka, tražeći uzrok skorbuta u vlažnom morskom vazduhu. Ovo nije članak o vitaminu C i Jamesu Lindu i zabludama u istorijskim udžbenicima, već nam je podsetnik koliko je trebalo vremena da razvijemo razumevanje kako deluje lek.

      Zaista, kako to lekovi deluju? U jednom malo serijalu, pokušaću jednostavno opisati neke farmakološke pojmove koji su nam svima korisni iz opšte kulture.

     James Lind je bio čovek XVIII. veka. Skoro 1800 godina pre njega, Asklepijad Bitinijski je, za ondašnje pojmove, nešto trkeljao o corpuscula, molekulama, sastavljenim od vrlo sitnih čestica, atoma, te prostora između njih. Lek deluje zbog igre molekula. No, za tu tvrdnju očito nije imao eksperimentalnu potvrdu i njegova neobično precizna vizija zaživeće tek u XIX. veku. Prevladale su ideje flegme i žuči, razne kozmološke ideje popularne i dan danas, snatrenja o morskom vlažnom vazduhu kao uzroku bolesti običnog manjka jednog nutrijenta. Bez eksperimentalnog dokaza, barem s filozofskom aspekta, te teorije bile su potencijalno jednako valjane kao i molekularna teorija.

      U XIX. veku hemija, fiziologija i mikrobiologija doživele su eksploziju. Dokazali smo da Asklepijadove molekule postoje, no spuštanje medicine na nivo molekula nije bio jednostavan proces. XIX. vek donosi postojanu primenu kako otrovnih tako i lekovitih prirodnih molekula, od strihnina, atropina iz velebilja i bunike, morfija iz maka. Farmakologiju onog doba zanimao je neto učinak lekova onako kako danas lečnika/lečnicu kliničara zanima, a to je hoće li neki lek „odraditi“ svoj posao - smanjiti bol, proširiti zenice, omogućiti lakše disanje, zaustaviti kašalj, izlečiti malariju. Zaista, ako pomaže, zar je bitno zašto pomaže? Bitno je. Bez tog saznanja ne bismo našli nove lekove i zastali bi.

      Friedrich Sobernheim uveo je pojam hemijskog tropizma. Digitalis, lek, za srce, hemijski se rađe vezao za srce, a strihnin, otrov/lek vezao se za nervni sistem. S današnjeg aspekta to može izgledati naivno, ali je bio važan iskorak u farmakologiji, nauci o lekovima. Taj je pojam ostao popularan i do danas. U XIX. veku francuski fiziolog Claude Bernard opisao je pomoću biljnog kurare otrova da je moguće hemijski preseći sposobnost živaca da podražuju mišiće. Kurare je tako ubijao ljude i životinje, doslovce ih paralizujući. Mozak bi hteo da diše, naređivao bi nervima da teraju mišiće koji upravljaju disanjem, ali kurare je rezao tu vezu i onemogućavao taj proces. Umrli bi od gušenja. No, kako? Postoji li samo jedno mesto? „Oblaže“ li lek celi nerv? Da li hemijski reaguje s nečim u ćelijama, kao što bi hemijski reagovala neka tvar u epruveti? Mogućnosti je bilo puno, a dokaza vrlo malo.

      Biljni otrovi/lekovi naučili su farmakologiju da hoda. Trovanje je vekovima bilo popularno, pa su se često tražili protuotrovi. Mnogi legendarni protuotrovi bili su marketing, a ne stvarnost. Homer je verovatno prvi opisao realnu igru otrova i protiv-otrova. Čarobnica Kirka mogla je pretvoriti ljude u svinje i začarati ih, a bog Hermes Odiseju je dao biljku protuiv-otrov. Istinu nećemo moći nikada znati, ali Kirka je verovatno najlakše mogla otrovati biljkama poput bunike i velebilja, izazivajući halucinacije (aluzija na svinje i svinjsko ponašanje). Protiv-otrov je rastao na istom mestu, a to je bila jedna od vrsta visibaba. Visibaba je protiv-otrov velebilju i bunikama.

     Engleski fiziolog John Newport Langley, kao davno Homer, uočio je kako je tada novootkriveni biljni otrov pilokarpin protiv-otrov atropinu, tom istom biljnom otrovu kog je mogla koristiti Kirka. Oni su bili poput klackalice, i ako bi jednog dodao više, on bi prevladao. Bilo je to grandiozno otkriće kojeg je Langley pokušao pojednostaviti. Sredinom 70-tih godina XIX veka opisao je taj efekt kao direktnu hemijsku reakciju dva spoja, otrova i protiv-otrova. Bio je u krivu. Skoro trideset godina kasnije, Langley se igrao s kurare otrovom i nikotinom. Nikotin je uspevao izazvati grčenje mišića nezavisno o nervima, a kurare je to kočio. Ova dva otrova bili su jedan drugom protiv-otrovi. Ovog puta Langley je odlučio biti manje površan. Kako to deluje? Postavio je hipotezu da kurare možda deluje tako da onemogući sam mišić. No, kada bi mišiće stimulisao električnom strujom, oni bi savršeno radili. Langleyu je sinula zamisao - kurare deluje na neku „akcesornu“ molekulu, a ne na celi mišić. Jednu molekulu. Tu je molekulu nazvao „receptivna tvar“ - receptor.

    Osam godina pre njega, legendarni nemački naučnik Paul Ehrlich proučavao je kako protiv-tela sprečavaju delovanje opasnih otrova, poput toksina tetanusa i difterije. Proučavajući njihov mehanizam delovanja, došao je do zaključka da se otrovi vežu za „bočne ogranke“ na ćelijama. Ehrlich ih je crtao poput grana na stablu - bočni ogranci su virili iz ćelije. Vizija je možda čudna za današnje znanje, ali relativno dobro opisuje stvarnost.

     Langley je bio svjestan Ehrlichovog otkrića bočnih ogranaka i izjednačio je pojam receptora i bočnih ogranaka. Langleyevo i Ehrlichovo otkriće bile su za farmakologiju isto što i Armstrongov prvi korak na Mesecu. No, ironija je sudbine da ni Langley niti Ehrlich nisu polazili s aspekta dokaza kako lekovi i otrovi deluju, već su se razvili iz dva različita područja fiziologije. Nakon Langeleyevog otkrića, Ehrlich je postao proponent ideje kako lekovi deluju preko receptora, činjenicu u kojoj danas više-manje poznajemo bez svesti dužine puta.

     Otpor prema ideji receptora bio je vrlo veliki. Tadašnjim tehnikama istraživanja naučnici nisu direktno mogli dokazati povezanost leka s nekim receptorom. Prevladavale su i dalje ideje kako lekovi deluju banalnim hemijskim reakcijama sličnim onima u hemijskoj tikvici ili da lekovi prekrivaju cele ćelije, reagujući s njima. Od Langeleyog otkrića morali smo sačekati tridesetak godina.

      Britanski naučnik Alfred Joseph Clark bio je briljantan um koji je odlično poznavao hemiju i matematiku, neophodna oruđa stvaranja novih lekova. Ako lekovi i otrovi deluju tako da prekrivaju celu ćeliju ili hemijski reaguju s nečim u nama, kako to da neki otrovi/lekovi deluju u vrlo malim dozama. Koristeći molekularne proračune, Clark je dokazao da je nemoguće da atropin, otrov Kirke iz Odiseje, prekriva u tako maloj koncentraciji celokupnu površinu ćelije. Bilo je to tridesetih godina XX. veka. Clark je koristio puno matematike u medicini i uvideo je da mnogi otrovi/lekovi slede relativno jednostavne matematičke modele ponašanja u telu. Clark je zaključio: na i u ljudskim ćelijama postoji ograničeni broj receptora za lekove. Nisu lekovi neka zabavna hemijska reakcija poput limunovog soka i soda bikarbone. No, čak i nakon Clarkea pojmu receptora je trebalo da „sedne“ u medicinu. Na prime, nakon otkrića lekova kortikosteroida (glukokortikoida), prvo su se pojavile ideje kako oni deluju zbog hemijskih reakcija na jednom delu molekule, a tek je nakon toga rođena ideja receptora.

     Dobili smo jednostavnu ideju. Lek/otrov deluje tako da se veže za neku veću molekulu ljudskog tela, poput proteina, nazvanu receptor. Neće se vezati na sve, već su vrlo izbirljivi. Odabraće samo jednu skupinu receptora, ili tek jedan jedini protein ili neku drugu veću molekulu. Vežući se za taj receptor, on će menjati njegovu funkciju, a to će izazvati neke promene. Te promene u određenom rasponu doza mogu biti povoljne ili uglavnom povoljne i tada ćemo tu tvar nazivati lekom.

autor: Stribor Marković, po struci farmaceut i medicinski biohemičar, docent Univerziteta u Rijeci. izvor ( na hrvatskom ): Astronomski magazin 

                                                Nastavci: na blogu ( srpski)

                                           2. deo - Lekovi koji ne deluju ptreko bioloških receptora 

                                           3,4. deo - Kako lekovi deluju